‘심장 독성’ 일으키는 약물, AI 모델로 예측한다

심장 독성’ 일으키는 약물, AI 모델로 예측한다!

- 개발 초기 단계 약물의 심장 독성 유발 가능성을 높은 정확도·신뢰도로 예측

- 남호정 교수팀, 생물정보학 국제 학술지 Briefings in Bioinformatics 논문 게재

□ 신약을 개발할 때 해당 약물이 환자에게 ‘심장 독성’*을 일으키는지 여부를 예측할 수 있는 인공지능(AI) 모델이 개발됐다.

   * 심장 독성: 항암제 등 약물을 몸에 투여했을 때 심장의 활동 조절을 방해하여 정상적인 심장박동 체계를 무너뜨려 치명적인 부작용이 유발될 가능성이 있거나 유발되는 경우.

  ∘ 개발 중인 신약의 심장 독성 유발 확률을 보다 정확하게 예측해 신약 개발 단계에서 빈번하게 발생하는 시행착오를 획기적으로 줄이는 데 기여할 것으로 기대된다.

□ 지스트(광주과학기술원, 총장 김기선) 전기전자컴퓨터공학부 남호정 교수 연구팀은 심장박동을 조정하는 유전자 hERG* 채널의 활동을 방해하는 약물을 개발 단계에서 파악할 수 있는 인공지능 예측 기술을 개발했다.

   * hERG(human ether-à-go-go-related gene): 심장에서 칼륨(K+)이온의 흐름을 조절하여 심장박동을 조정하는 유전자. 심장 세포막에 존재하는 hERG 이온채널은 심장 활동 조절에 중요한 역할을 하는데, 이 채널의 활동을 약물이 억제하게 되면 다형성 심실빈맥(Torsades de pointes)을 야기할 수 있다. 실제 시장에 출시된 여러 약물들이 의도치 않은 hERG 채널 저해에 따른 심장 독성을 보여 퇴출되기도 했다.

   ∘ 항암제 등 약물에 의한 심장 독성은 신약 개발에서 큰 난제로 꼽힌다. 독성 유발 잠재성을 평가하기 위한 가장 좋은 방법은 사람의 세포나 조직을 이용하는 것인데, 심장의 경우 일부를 잘라내는 수술이 매우 드물고 세포 분리 및 배양이 어려워 독성(毒性) 평가에 활용하는 것은 매우 어렵다.

   ∘ 또한 신약 개발 단계 중 전임상 단계에서 이뤄지는 생물학적·화학적 검증은 시간과 비용이 많이 든다는 단점이 있다.

□ 연구팀은 심부정맥을 유발할 수 있는 ‘hERG 채널 저해제’ 예측을 위한 인공지능 기술을 개발하고, 기존 인공지능 모델과 비교해 높은 정확성·신뢰성·해석성을 확보(비교모델 대비 균형 정확도 3~18% 향상)하는 데 성공했다.

   ∘ 연구팀은 기존 hERG 저해제 예측 연구들에서 사용되지 않은 대용량 데이터를 인공지능을 통해 사전 학습시켜 다양한 화합물 구조에 익숙해질 뿐 아니라, hERG 저해와 밀접하게 관련된 사전지식을 제안하는 모델에 전이하여 기존 예측 모델들에 비해 유의미하게 향상된 예측 성능을 확인했다. 

   ∘ 또한 베이지안 심층 신경망 기술*이 적용되지 않은 다른 모델들에 비해 예측 확률이 높아지고, 어텐션 기술**을 통해 새로 개발된 모델이 hERG 채널 저해와 관련된 부분 구조에 올바르게 집중하고 있다는 사실을 확인함으로써 신뢰성과 해석성을 검증하였다.

     * 베이지안 심층 신경망 기술: 일반적인 심층 신경망을 베이지안 확률에 근거하여 확률 모델로 만드는 기술을 뜻하며, 대표적인 방법이자 본 연구에서 사용한 기술은 Monte-Carlo dropout 이다. 이 기술은 학습뿐 아니라 검증을 할 때에도 Dropout을 활성화하여 예측값의 분포를 추정할 수 있는 방법이다. 

    ** 어텐션 기술: 모델이 입력 데이터에서 예측에 도움이 되는 정보를 스스로 강조하여 학습할 수 있도록 하는 학습 기법. 기존 심층 신경망 모델들에서 기대할 수 없었던 해석력과 학습 효율을 올려준다는 장점이 있다.

   ∘ 현재 공개된 다양한 인공지능 모델들과 비교해 높은 예측 정확도를 보이며 예측 점수의 신뢰도가 기본 모델 대비 30% 이상 높고, 또한 독성의 원인이 되는 화합물의 부분 구조를 제시함으로써 해석 가능하다는 차별점이 있다.

□ 남호정 교수는 “이번 연구는 약물 개발 초기 단계에서 약물의 심장 독성 유발 가능성을 높은 정확도와 신뢰도로 예측함으로써 신약 개발 단계의 효율성 및 약물 안정성 확보에 크게 기여할 수 있는 중요한 연구”라고 강조했다.

  ∘ 이번 연구는 한국연구재단 ‘설명가능 인공지능 기반 약물 후보의 독성 및 부작용 예측 시스템 개발’사업의 지원을 받아 수행되었으며, 생물정보학 분야의 세계적 권위의 학술지 Briefings in Bioinformatics에 2022년 6월 17일 온라인 게재됐다.  <끝>